近日，化材学院周金明课题组在药物化学领域国际顶级期刊美国化学会journal of medicinal chemistry上在线发表研究论文design and synthesis of dual-target inhibitors targeting androgen receptors and glucocorticoid receptors to overcome antiandrogen resistance in castration-resistant prostate cancer”（j. med. chem., 2024, 67, 3419-3436）。该期刊是当前药物化学领域最具影响力的刊物之一，最新影响因子为7.3。
前列腺癌（prostate cancer, pca）是全球男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤，严重危害男性健康，尤其是致死性的去势抵抗性前列腺癌 (castration resistant prostate cancer，crpc)。大量研究表明pca是由雄激素受体（androgen receptor, ar）信号通路异常激活引起的，80%以上的pca是雄激素依赖型的。目前，第二代ar拮抗剂如恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达罗鲁胺是临床上用于crpc治疗最重要且有效的药物。然而，crpc易产生获得性耐药，使得现有治疗药物相继无效。因此，亟需新的策略用于耐药型crpc的治疗。
近年研究表明，糖皮质激素受体（gr）过表达是ar拮抗剂恩杂鲁胺产生耐药的一个新机制，而gr拮抗剂可恢复crpc细胞对恩杂鲁胺的敏感性。因此，同时阻断ar、gr信号通路有望解决gr过表达引起的crpc耐药问题。作者前期研究表明化合物z19能有效抑制ar（ic50=2.03 μm）和 gr（ic50=2.50 μm）的转录活性，以及抑制22rv1细胞（对恩杂鲁胺耐药，同时表达ar和gr是一个ar/gr双靶分子）增殖，但其活性比较弱，因此，作者对z19结构进行系统优化，获得了活性显著提升的化合物ga32，其对ar、gr的转录抑制活性分别为ic50=0.13 μm，0.83 μm，在体外和体内均能有效抑制耐恩杂鲁胺的crpc增殖。
crpc耐药提供了一个有潜力的先导化合物，进一步丰富了ar/gr双靶拮抗剂的骨架类型，也为多靶药物的研发提供了新思路。化材学院2020级硕士研究生李晨帆（已毕业）、韩小利博士、严秋霞、2021级硕士研究生纪阳为本论文的共同第一作者，周金明研究员、吴萌（北京协和医院）、王建龙（北京医院）为共同通讯作者，浙师大为第一通讯单位。该项目得到了国家自然科学基金（22077115, 81672559, 82104231, 81311120299）、中央高水平医院临床科研业务费，金华市科技计划项目（重点）等课题的支持。
编辑：盛灿灿